EASL2022：在研乙肝新药ZM-H1505R显著降低慢乙肝患者HBV-DNA 和 HBV

​​ZM-H1505R 是上海挚盟医药自主研发的一款全新结构衣壳抑制剂，不同于其它在研的I型和II型HBV核心蛋白变构调节剂（CpAMs），ZM-H1505R 为全新的吡唑类核衣壳抑制剂，相对于现有乙肝用药该款药物具有全新的作用机制，它通过诱导形成不含基因组物质的病毒衣壳来干扰 HBV 颗粒的组装。 

 

本届欧洲肝病学会年会（EASL2022）上，研究人员公布了在未经治慢乙肝患者中对 ZM-H1505R 的安全性、耐受性药代动力学 (PK) 和初步抗病毒活性的评估结果，这是一项双盲、随机、安慰剂对照、剂量递增研究。

 

非肝硬化和未接受过治疗的慢乙肝患者被分为三个队列（每个队列 10 名患者），受试者在每个队列中以 4:1 的比例随机接受递增剂量 50、100 或 200 mg 的 ZM-H1505R 或安慰剂，每天一次，连续 28 天。

 

研究结果，所有结果均在盲态下进行分析，因为目前仍未揭盲。共有 30 名患者被随机分配并完成了研究。这些队列受试者的性别、年龄、基线 HBV DNA 水平和 HBeAg 状态非常匹配和平衡。 

 

ZM-H1505R 口服 50 至 200 mg qd 是安全的，耐受性良好，大多数 AE 为 1 级或 2 级，症状为轻度至中度。没有观察到 SAE，也没有因 AE 导致退出。在 50,100 或 200 mg 队列中，AE 的发生率分别为 30%、60% 和 60%。对 ZM-H1505R 最常见的不良反应是 1 级或 2 级严重程度（CTC-AE 5.0 版）的丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高，在一个队列中的发生率为 10%-50%。

 

ZM-H1505R 显示出与剂量成正比的线性药代动力学。ZM-H1505R 在给药后 2.5-3.5 小时达到平均血浆 Tmax，最后一次给药后的平均终末半衰期为 11.975-12.999 小时。每日给药 8 天后达到稳态（第 2-7 天未收集样品）。不同队列之间的蓄积率相似（0.941-3.454），表明蓄积是轻微的。在第 28 天，50、100 和 200 mg 剂量的平均血浆 Cmin 分别是其蛋白结合调整 HBV DNA EC50 的 2.7、7.0 和 14.6 倍。

 

50 mg，100 mg 和 200mg ZM-H1505R 治疗 28 天后，HBV DNA 从基线的平均下降分别为 - 1.4、- 2.3 和 - 2.5 log10 IU/ml，HBcrAg 分别为 - 0.14、 -0.34 和 - 0.33 log10 IU/ml。ZM-H1505R     50 mg 和 100 mg 治疗 28 天后，HBV pgRNA 从基线的平均下降分别为 - 0.76 和 - 1.60 log10 IU/ml。大多数患者在最后一次治疗后的随访期间出现病毒反弹。

 

综上，研究认为每天一次口服 ZM-H1505R 28 天是安全且耐受性良好的。它使慢性乙型肝炎患者血清中的 HBV-DNA 和 HBV pgRNA 水平显著降低。基于这些结果，建议在 II 期试验中对 ZM-H1505R 进行进一步评估。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！

 

 

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